蝎毒素目标的芥末受体“,可能有助于解决慢性疼痛的奥秘

通过 贾森·阿尔瓦雷斯

在888真人赌场和昆士兰州拥有大学的研究人员发现了一种蝎毒素为目标的“芥末受体,”化学传感蛋白在神经细胞中发现的负责窦-颠簸芥末的刺痛,眼泪洪水美联社随着斩洋葱。因为毒素通过触发机制疼痛反应以前未知的,科学家认为它可以被用来作为研究慢性疼痛和炎症的工具,并可能导致发展最终的新型非阿片类止痛药。

科学家分离出的毒素,它们被称为“芥末受体毒素”(WATC),来自澳大利亚蝎黑岩的毒液很短的蛋白质(或肽)。发现之际,研究人员进行的动物化合物系统的搜索毒液能激活,因此可以用来探测和研究,芥末受体 - 这是嵌入在感官感官蛋白质正式定名为TRPA1(发音为“行程A1”)纵观神经末梢体。当被激活时,TRPA1打开以露出,允许钠离子和钙离子流入细胞,其能诱导的疼痛和炎症的信道。

“认为TRPA1作为人体的‘火警’环境中的化学刺激,说:”约翰·林王,一个博士生在888真人赌场的神经科学研究生课程和研究发表八月的第一作者。 22,2019年,在 细胞,它描述了毒素和其作用令人惊讶的方式。 “当这种受体遇到一个潜在的有害化合物 - 具体而言,一类称为‘反应性的亲电’,这会导致细胞损伤显著化学品 - 它被激活,让你知道你被暴露在危险的东西,你需要从删除您自己。”

香烟烟雾和环境污染物,例如,含有丰富的活性亲电可以触发这在表面细胞中的TRPA1,人体的呼吸道,可引起咳嗽配合和持续的气道炎症的线。受体可以通过化学物质也以辛辣的食物,如芥末,洋葱,芥末,姜,蒜被激活 - 这化合物,据林王,可能从动物进化而来的劝阻吃这些植物。 WATC似乎已经演进出于同样的原因。

尽管许多动物使用毒液麻痹或杀死猎物,WATC似乎成为一个纯粹的防御目的。几乎所有的动物,从蠕虫到人类,有某种形式的TRPA1的。研究人员发现,但WATC那只能激活版本在哺乳动物中,这是不是摇滚黑蝎子的菜单上发现,表明该毒素主要是用来抵御天敌哺乳动物。

戴维·朱利叶斯
大卫·朱利叶斯,博士,新研究的资深作者。

“我们的研究结果提供了趋同进化,从而亲缘关系较远的生命形式的美丽和引人注目的例子 - 植物和动物 - 已经开发出通过完全不同的战略目标相同的哺乳动物受体防御战略,”说 戴维·朱利叶斯,博士,教授和生理学的888真人赌场的部门的椅子上,新研究的资深作者。

但是研究人员发现最有趣的是WATX其行动的模式。虽然它触发TRPA1,就像在刺鼻的植物中发现的化合物确实 - 甚至目标上的受体非常相同的网站 - 它激活受体是无法预料的新方式。 

第一,WATC力的方式进入细胞,避开了标准路线,关于什么是允许进出的地方严格的限制。大多数化合物,从微小的离子大分子,或者是由所述细胞通过称为一个复杂的过程摄入“胞吞作用”或它们由穿过即散布在细胞表面和充当看门人的众多蛋白质信道之一获取词条。 

但WATC含有氨基酸的一个不寻常的序列,允许其穿透细胞的细胞膜简单地通过向细胞内部右路传中。其他一些蛋白质能够同样的壮举。最著名的例子是一个名为TAT HIV蛋白,但出人意料的是,WATC含有不喜欢那些在序列中或在任何其他Tat蛋白可通过细胞膜中发现。

“这是令人惊奇地发现一种毒素,可以直接通过膜传递。这是不寻常的肽类毒素,”林王说。 “但它也是令人兴奋的,因为如果你了解这些肽穿过细胞膜怎么弄,你也许可以使用它们来携带的东西 - 药物,例如 - 成不能正常跨膜获得的细胞。”

一旦进入细胞,WATX自己附加到被称为“变构关系,”非常相同的部位用刺激性的植物化合物和环境刺激物如烟针对性的TRPA1网站。但是这其中的相似之处。 

植物和环境刺激改变变构关系,这会导致通道TRPA1扑开,并迅速关闭的化学反应。允许ESTA钠和钙带正电的离子流入细胞,触发疼痛。这两种离子能够虽然进入当TRPA1被这些刺激激活,通道表现出强烈的偏好钙和很多更可以让进入细胞内,导致炎症。相比之下,WATC楔本身到变构关系和道具打开通道。 ESTA破坏了其对钙的偏好。其结果是,总体离子水平高到足以触发响应疼痛,但仍保持血钙水平过低引发炎症。 

为了证明这一点,芥子油研究人员将要么,植物刺激性已知激活芥末受体或WATC到小鼠的爪子。用芥末油,急性疼痛他们观察到,过敏温度和触觉 - 慢性疼痛的关键标志 - 和炎症,就证明了显著肿胀。随着但是WATC,急性疼痛和观察他们超敏反应痛,但没有肿胀。

“当钙引发的神经细胞能释放促炎症信号告诉免疫系统有什么地方错了,需要修理,”林王说。 “这种‘神经性炎症’是成为慢性疼痛失调的关键工序之一。我们的研究结果表明,你可以从它建立慢性疼痛的炎症反应分离保护急性疼痛。实现ESTA的目标,如果只是在原则上,过气领域的长期目标“。 

研究人员认为,他们的研究结果将导致更好地了解急性疼痛,以及慢性疼痛和炎症之间的联系,这在以前被认为是实验难以区分。调查结果甚至可能奠定新的止痛药物的开发奠定了基础。 

“这导致疼痛过敏,ESTA毒素的一个新的科学家的发现提供的工具可用于该探测器疼痛的分子机制,特别是有选择地探测procesos”林王说。 “而对于那些有兴趣在药物发现,我们的研究结果强调TRPA1的承诺,作为新类的非阿片类镇痛药治疗慢性疼痛的一个目标。”

作者: 另外作者还包括 约书亚学家Emrick的, 马克J.S.黄绿色卡塔琳F。 medzihradszky 888真人赌场的;沃尔克Herzig的和Glenn F。在昆士兰大学分子生物科学研究所的王。

资金: 这项研究是由美国国家科学基金会的研究生研究奖学金(编号1650113),一UCSF传吕发现奖学金,助学金和卫生(R37 ns065071,R35 ns105038和T32 gm007449)的国家机构的支持。

信息披露: 作者声明没有竞争利益。

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