在小鼠模型唐氏综合症,智力缺陷逆转与药物科学家

通过 贾森·阿尔瓦雷斯

使用唐氏综合症的标准动物模型(DS),能够正确的科学家令人惊讶的发现是与条件相关的学习记忆障碍 - 遗传认知障碍的主要原因和染色体病最常诊断在美国 - 与药物靶的身体的反应细胞应激。

在11月出版的研究报告。 14,2019年,在该杂志 科学在888真人赌场和医药展贝勒医学院的研究人员领导的一个团队,一些与DS相关的智力障碍可以追溯到改变蛋白生产中被称为海马的大脑,这是中央学习和长期的区域术语记忆形成。 

但在所谓的Ts65Dn鼠标,工程捕捉人类唐氏综合征的遗传,行为和认知功能,可以撤消这些变化。当目标研究者给予药物,细胞的关键应激反应途径之一,他们能够把蛋白水平恢复正常这引起了鼠标的Ts65Dn的典型认知缺陷消失。 

,尽管DS的认知功能已普遍认为是不可逆的,研究人员说,这些发现表明,有可能提高在使用类似的化合物,人体DS的认知功能。

为研究唐氏综合征的新方法

由于DS是由21号染色体的额外副本造成的,科学家们一般都通过遗传学的镜头研究了病,注重方法,使主要是破坏正常染色体基因多余的活动。但在新的研究中,而不是限制他们的基因和染色体努力,科学家们培训了很大的未开发“蛋白内稳态”的角色,他们的目光 - 一个技术术语为细胞的蛋白质制造机械和质量控制 - 在DS。

彼得·沃尔特博士的研究的共同资深作者,带头研究发现一个链接蛋白内稳态的缺陷和DS之间。

“绝大多数领域已-一直专注于单个基因的21号染色体上找出哪些是因果关系唐氏综合症及病理。我们的方法是不同的。我们试图揭开缺陷蛋白内稳态和DS之间的联系,说:” 彼得·瓦尔特博士,888真人赌场生物化学和生物物理学教授和新的高级研究的合着者。

瓦尔特带领新的研究有了合作者毛罗·科斯塔-Mattioli的博士,在贝勒医学院神经学教授谁是目前Walter的实验室得益于总统奖UCSF椅子的客座教授。

发现问题,以蛋白内稳态可能有助于DS,研究人员转向了普通小鼠模型捕获大部分染色体,发育和认知异常定义综合征的人类版本。 

使用多核糖体分析,允许科学家们采取行动细胞的蛋白质工厂的详细快照技术,研究人员发现,高达39%更少的蛋白质在DS小鼠的海马区中产生,促使他们问为什么其他副本难道基因导致蛋白质产量的下降。

应激反应归咎于认知损伤

研究人员发现在DS小鼠海马细胞具有激活了所谓的综合应激反应(ISR),生物电路,检测当东西的歪 - 一个额外的染色体的存在,例如,用于在DS的情况下 - 和啮合,以平息这种保护性反应,激活蛋白机械生产。

“持续监视电池是它自己的健康。出问题的时候,通过使更少的蛋白质,它通常是一个声音响应细胞应激细胞响应。但你需要蛋白质合成为更高级的认知功能,所以当蛋白质合成减少,你的记忆的形成,说:”沃尔特病理。 

这些结果备份,科学家们还发现,从用DS死后人脑组织的ISR也被激活样本英寸并通过纯粹的运气中风,研究人员能够从一个人obtener样品组织与DS在其中一些细胞中进行21号染色体的预计第三个副本,而另一些基因标准 - 在ISR,但是,只有在活跃随着细胞的额外的染色体。

总之,这些研究结果有力地表明,在ISR参与进来,甚至也许是负责任的,DS的某些症状。

虽然ISR可以通过四个不同的酶被激活,科学家们发现只有一个他们的,名为PKR,在激活在海马细胞中的ISR在DS参与。通过阻断PKR的活动,他们能够防止ISR激活和反向蛋白生产的下降这本署在DS小鼠的大脑中被观察到。但更令人印象深刻,研究人员发现阻断小鼠ISR显着改善认知功能,以及这些。

阻断应激反应改善记忆,学习

研究人员使用了三种不同的方法来拨下来ISR活动 - 删除PKR基因,使用一种药物抑制PKR活性,最后,使用安全,充分研究的药物称为isrib激活蛋白加工机械这竞速赛直接与ISR的努力关闭蛋白质的生产。所有三种途径显着改善产生认知,由两个不同的记忆和学习测试作为证明。 

我们开始的情况下,看起来毫无希望,没有人会想到什么可以做。但我们可能已经挖到了金子。

彼得·瓦尔特博士

重要的是,被这些生理变化以及行为。这给予小鼠DS抑制剂ISR显示出改善的功能突触,神经细胞的变化在哪里发生时相关的学习之间的站点。事实上,ISR活动被阻断后,小鼠的大脑进行了DS传送更少的抑制信号,可以使它更难大脑学习和形成新的长期记忆。

虽然这项研究的结果极有前途,沃尔特警告说,在这个领域还有许多更待研究。尽管如此,调查结果是重要的第一步,迈向这一发现治疗可以改善生活,并与DS人群生活的整体健康状况,已无法治疗通常认为的条件。

“我们开始看起来无望的情况下,”沃尔特说。 “可能没有人会想到任何事情。但我们可能已经挖到了金矿“。

作者: 其他作者包括平朱骏,Khatiwada Sanjeev,和崔永元,卢克℃。 Reineke,是W上。杜林牛仔学家医学贝勒医学院的Kim和李炜。沃尔特·彼得·休斯霍华德tambiénESTA医学研究所的研究员。

资金: ESTA研究资助由NIH授予r01ns076708,r01hg007538,r01ca193466和R01 ca228140,萨蒙斯企业以及霍华德休斯医学研究所。

信息披露: 彼得·瓦尔特是美国发明者由888真人赌场召开9708247专利描述isrib那及其类似物。权本发明具有由持牌UCSF到LLC印花布去过。骊威是配有救世的顾问。其他作者声明没有竞争利益。

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