科学家揭开罕见的遗传疾病的神秘感,导致女性智力残疾

通过 贾森·阿尔瓦雷斯

Illustration of chromosome.

科学家已经朝着理解一个罕见的遗传性疾病,几乎只影响女性显著进步,其导致神经发育障碍的广谱性。症状范围从所述频谱严重智力障碍,孤独症,脑畸形和大幅度降低脑容量在更极端的端部的端温和运动和语言障碍。

DDX3X综合征,视病情现在已经知道,最早是在2015年的研究中,科学家测序的数以千计的参与者的基因组描述和识别称为DDX3X一个X染色体的基因经常被诊断为不明原因的发育迟缓或智力的年轻女孩突变失能。虽然这些突变可以解释高达女性智力残疾的所有情况下3%,科学家们当时无法解释DDX3X突变可能造成怎样神经发育障碍或原因的症状的严重程度而变化这么厉害的患者中。

“如果你回顾这10年来,绝大多数的这些病例的原因不明。你会看到智障,自闭症或发育迟缓的临床病人,你不会知道什么是分子机制是,你不会不知道基因是什么,你不会有任何深入了解如何目标治疗针对特定病人,说:”888真人赌场的 埃利奥特sherr博士,神经学教授,888真人赌场的大脑发育研究项目主任和成员的 888真人赌场威尔建立对神经科学.

但现在,随着DDX3X综合征进行最大的研究,以个人的日期后,科学家们已经确定了具体的类型DDX3X突变是导致更严重的神经功能缺损。而在疾病的小鼠模型额外的实验已经允许研究人员开始理解这些突变如何与大脑发育干扰在分子水平上。这些突破 - 由sherr和杜克大学的黛布拉银博士领导的一个合作努力 - 在公布的2020年3月4日一纸描述,在日记 神经元和代表的一大进步,可能极大地改变了方式的医生诊断和治疗DDX3X综合征。

研究人员纳入107例在DDX3X突变谁有一个或更多的通常与DDX3X综合征相关症状的广谱 - 智力残疾,孤独症,言语障碍,癫痫,畸形脑沟(多小脑回),减少了大脑的大小(小头畸形),和其他神经发育障碍。

当他们在这些患者测序和分析的DDX3X突变,他们发现基因突变进来许多品种 - 所谓的错义突变改变最终DDX3X蛋白质的氨基酸组成部分之一;无义突变导致翻译从基因到蛋白质过早终止;移码突变改变最终蛋白质到一个完全不同的一个,由于遗传物质的个别基因是如何翻译成蛋白质的插入;和剪接变体,其中改变方式信使RNA(mRNA)的基因的蛋白质制造指令被翻译成最终的DDX3X蛋白之前编辑。

他们还发现,只有该基因的两个副本中的一个往往被突变,导致该基因的一个完整拷贝和一个突变副本。然而,研究人员证明,一个突变拷贝就足以引起女性的综合征。 (男性,谁拥有此X染色体的基因只有一个副本,突变通常被认为是在子宫内致死。)

研究人员进行分类,这些品种很多突变为那些导致蛋白质完全失去其能力与功能与蛋白的正常功能的突变。 “在某些情况下,这些突变,你基本上是从具有基因的两个副本具有一个副本去:你失去了一个副本,因为该副本成为完全无功能的突变原因,”说sherr。 “在另一方面,你可以有突变,错义突变,其中交换一个氨基酸与另一个可能对proten严重的影响没有彻底摧毁其功能。”

患者DDX3X综合征的最温和的形式往往有丧失功能的突变,而那些与这种疾病的最严重的表现 - 患者多小脑回,脑瘫,癫痫和缺乏行走能力或说话 - 往往有错义这改变DDX3X蛋白的方式功能的突变,似乎破坏主动剩下的良好复制,阻止其正常工作。

由银和她的团队带领杜克帮助研究者紊乱的小鼠模型的附加实验证实某些类型DDX3X突变和更严重的症状之间的联系。他们也能呈现如何与大脑正常发育失去DDX3X功能干涉。使用CRISPR-cas9基因编辑系统耗尽基因的发展小鼠大脑中,研究人员发现,需要正常DDX3X蛋白转神经元祖细胞变成成熟的神经元。与DDX3X活性也防止脑细胞从排列自己变成解剖学和生理学上正常脑结构干扰。

在合作与888真人赌场的分子做实验 斯蒂芬楼博士,细胞和组织生物学和人类生物学RNA的专家助理教授,研究人员能够证明突变DDX3X是究竟是如何在分子水平错误。

所述DDX3X蛋白是RNA解旋酶,酶类型,通常功能解开RNA中紧密地缠绕结构,其mRNA翻译成蛋白质的过程中充当“红灯”的。这些红灯受RNA,防止它被翻译成一功能性蛋白创建3D结构工作。当DDX3X蛋白是否正常,它退绕与mRNA,去除附加的结构和允许所述基因被翻译成的功能性蛋白质。

“该三维结构的行为有点像一个通 - 断开关,用于蛋白质翻译。正常DDX3X翻转上的开关,”说sherr。

但是突变DDX3X蛋白导致RNA退绕,这防止了某些基因被翻译成蛋白质的部分或完全丧失。研究人员发现丧失功能的突变导致mRNA的平仓的部分损失,而那些改变蛋白质的功能,包括错义突变,似乎破坏剩余良好的副本,并导致解旋酶的活动几乎完全丧失。这些结果表明,在DDX3X患者出现症状的严重程度似乎在分子水平镜像突变的严重程度。

“我们现在可以先草拟从减少旋酶活性更严重的临床结果一条直线,” sherr说。

新的研究结果显示提供一个直接链接在DDX3X特定的基因突变如何改变方式蛋白质的分子活性与临床严重程度相关。这些发现可能会潜在地帮助临床医生诊断早期DDX3X综合征和帮助孩子的父母与该症计划未来更好。新的研究结果也可能导致更好的治疗方案。

“经过第一轮DDX3X论文出来后,很多人开始学习障碍。我们希望,我们的论文将激励其他研究人员跳入水中,” sherr说。